Castelletto sorse nel periodo medioevale come ultimo sito militarizzato di protezione del confine del marchesato aleramico che correva sulla linea di colline che dominavano la piana di Bergoglio.

Nel XIII secolo fu oggetto di contesa da parte di Alessandria e nel 1290 nel territorio si scontrarono le milizie alessandrine e quelle marchionali.

In precedenza, Castelletto si ribellò al Barbarossa, aderì alla Lega Lombarda e attorno al 1100 fece parte della diocesi di Pavia.

Nel XIII secolo, il primitivo castello feudale, nucleo dell'attuale paese, con la denominazione Castrum Scatiosorum è citato come proprietà della famiglia Scazzoso/Foresto, originaria del vercellese ed infeudata a Castelletto dalla Famiglia dei marchesi Paleologo (1316).

Denominato Castelletto Scazzoso, il paese fu devastato nel 1515 dalle armate spagnole, nel 1642 dai Lanzichenecchi; nel 1691 passò ai marchesi Beretta Landi, di origini milanesi e successivamente al tenente Antono Maria Miglietti di San Salvatore.

Castelletto diventa una comunità comunale verso la prima metà del Settecento, come comprovano i primi atti comunali del 1742 e solo nel 1937, il nome del paese fu cambiato in Castelletto Monferrato, con un regio decreto.